Las tierras sobre las que se levanta la ciudad de Manizales fueron habitadas en tiempos pre-colombinos por quimbayas, armas, ansermas, picaras, zopias, pàucuras y carrapas.
En 1834, el colonizador antioqueño Fermín López, procedente de salamina se establece en las tierras. En 1848, se inicia una expedición colonizadora permanente desde el Municipio de Neira, conocida como la Expedición de los 20 compuesta principalmnete por: Manuel María Grisales, José María Osorio, José María De La Pava, Antonio María Arango, Joaquín Arango, Victoriano Arango, Pedro Arango, José Pablo Arias, Silverio Buitrago, Antonio Ceballos, José María Correa, José Joaquín Echeverri, Nicolás Echeverri, Alejandro Echeverri, Esteban Escobar, Vicente Gil, Vicente Giraldo, Marcelino Palacios, Antonio Quintero y Benito Rodríguez, quienes despues de ir y venir en su ejercicio agricola y comercial por las distintas tierras que hoy conforman la ciudad, fundan a Manizales el 12 de octubre de 1849. Pronto es erigida como Distrito Parroquial de Manizales.
En 1869, durante la administración de don Alejandro Gutiérrez Arango se repartieron los solares y se entregaron los terrenos a los primeros pobladores de la ciudad, después de un largo y violento litigio contra la compañía González y Salazar, herederos de la Concesión Aranzazu, propietaria de los terrenos donde se construyó la mayoría de los pueblos del norte y del centro del departamento de Caldas. La ciudad pronto se convirtió en centro educativo y hacia 1880 es un centro industrial con cultura típica antioqueña en el que el café se constituyó como base de la economía regional.
Adquirió importancia en las numerosas guerras civiles acaecidas en Colombia. Fue baluarte de la Antioquia conservadora y sólo durante una ocasión fue ocupada por los liberales caucanos. De ahí que la ciudad recibiera el apodo de Nido de Águilas. El impacto de éstas, paradójicamente, acrecentó su importancia como centro de comercio y comunicaciones.
Desde 1885 se venía sosteniendo la idea de crear este departamento por parte de líderes cívicos locales y Nacionales. Así, en 1905 nació el departamento de Caldas y la ciudad de Manizales, que para entonces era la segunda ciudad de Antioquia, se constituyó en la capital del nuevo departamento. Esto contribuyó a mejorar los medios de locomoción y comunicación, llevando a la ciudad al cenit de su desarrollo. Para ese entonces, la ciudad contaba con unos 25.000 habitantes, quienes en 20 años se duplicarían a 50.000. En este periodo se impulsan la educación, la cultura y el desarrollo industrial.
Hacia 1927, dos grandes incendios sacudieron Manizales, consumiendo su antigua catedral, a ejemplo de la cual se construye la parroquia de Chipre. En palabras de Aquilino Villegas, líder cívico, se hace "una catedral que no sucumba ante el fuego" y así se construye su principal símbolo, la Catedral Básilica de Manizales. Una década después, la industria comienza un declive, que será superado en 1945. En 1943 inicia actividades la primera Universidad, la de Caldas.
Una parte de la historia poco conocida de la ciudad y de toda la región en general es la colonización y asentamiento de personas provenientes del altiplano Cundiboyacense durante la primera mitad del siglo XX, llevando e incorporando las tradiciones propias de dicha región a las de naturaleza paisa, como ejemplo está la iglesia de Chiquinquirá donde anualmente a la par de este pueblo boyacense se realizan las fiestas y celebraciones de la "Patrona de Colombia".
En 1951, debido a retardos en los preparativos, Manizales celebra su centenario.
En la década de los 60, se desintegra el Gran Caldas, conformado por los actuales departamentos de Caldas, Quindío y Risaralda, y la ciudad sigue siendo dependiente de la economía cafetera.
Manizales sufrió los embates de un terremoto en 1979 cuyo epicentro es el Norte del Valle y que le causó graves daños. Luego, en 1985 la tensión se mantiene por la erupción del Volcán Nevado del Ruiz, que acabará con la tragedia de Armero.
Hacia 1990 la ciudad ve que no puede continuar dependiendo del inestable mercado cafetero y comienza un plan de desarrollo. Manizales se enmarca actualmente en proyectos industriales y comerciales, así como eje de eventos.
En 1999 celebró su sesquicentenario en medio de desfiles y festividades.
